文｜杜珊妮 徐可莹疯狂小学生
“我为什么莫得尾巴呢？”看重着小狗鼎力扭捏的尾巴，孩童时的夏波不禁发出这一声灵魂拷问。转倏得，也曾的“酷好少年”依然成长为又名遗传生物学家，一次随机的尾骨受伤让他重拾对“尾巴”的想考。经过5年的探索，这一次他终于有了谜底。
夏波。图源哈佛大学
近日，好意思国哈佛大学、Broad商讨所基因调控不雅测站的华东谈主商讨员夏波以第一作家兼通信作家的身份，在Nature上发表了题为“On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes”的封面论文。这亦然科学家第一次从遗传学角度揭示尾巴丢失的进化机制。
论文和封面截图。图源Nature
宿命相遇，酷好驱使
时辰推回至2019年夏天，夏波正在好意思国纽约大学医学院攻读博士学位。当时，他依然发表了几篇很可以的著述，包括1篇Cell的封面论文。这意味着，他随时可以毕业。
关联词，一次出门时间，在出租车上给后上车的乘客让座时，夏波失慎毁伤了尾骨软组织。此次随机的受伤重燃了他对“东谈主类为什么莫得尾巴”的酷好心。
“尽管很苍凉，却是一个十分好的机会，让我认为我方应该好好想一想这个问题。”夏波说。
尾巴的缺失是东谈主类及“类东谈主猿”进化谱系中发生的最显耀的剖解学变化之一。已知最陈腐的灵长类动归天石距今约6600万年，这些“先人”领有进修的尾巴，匡助其在树冠间往来穿梭时保抓均衡。约在2500万年前，无尾猿才驱动出当今化石记载中。
尽管东谈主类丢失尾巴的历史很悠久，但对于咱们是如何及为何失去尾巴的，仍是一个困扰科学家的谜团。因为好多东谈主在想考这个谜团时，时时会堕入一个窘境——以为尾巴的缺失是一个波及形体构造远大改换的复杂经过。
此外，由于以前的科学技艺蕴蓄所欠，东谈主们勤勉饱胀精准和全面的器用深刻商讨动物的基因组及发育经过，因此无法磋商引起东谈主类尾巴缺失的具体原因。直到近一个世纪驱动，科学家们才缓缓蕴蓄了大王人相关动物发育的基因信息及分析技艺能力。
那么在遗传学上，咱们的基因组到底发生了什么改换，才引起东谈主类和猿类在进化经过中丢失了尾巴？对于夏波而言，这是一个十分真谛的问题。“我本人就对基因组调控十分感风趣，又有遗传学和生物信息学的相关布景，是以就去看了相关文件。”夏波说。
于是，介怀外受伤和酷好心的双重驱使下，夏波对这项课题伸开了商讨。
反向插入，灵光一闪
近几十年来，大王人灵长类动物基因组已被测序。
自拍华人在线夏波及商讨团队作念的第一件事情，即是在灵长类动物中寻找与尾巴发育相关的关节基因。收货于前东谈主的蕴蓄，在对约2万个基因进行筛选之后，夏波先筛选出了约140个已知与尾巴发育相关的基因，并最终锁定到一个名为“TBXT”的基因。
TBXT基因，也被称作Brachyury，源自于希腊语，真谛是“短尾”。TBXT基因编码的卵白在胚胎发育经过中演出着遑急扮装，它是一种转录因子，对脊索的变成及发育至关遑急。早在1927年，乌克兰王人门基辅降生的科学家Nadezhda Dobrovolskaya-Zavadskaya就发现TBXT基因突变的小鼠尾巴会变短或彻底缺失。天然直到泰半个世纪后的1990年，德国科学家Bernhard Herrmann才到手果决出具体的Brachyury基因。Brachyury基因其后被统一定名为TBXT。
“当你在谷歌中搜索和尾巴发育相关，或是引起尾巴丢失的突变体基因，第一个找到的可能即是TBXT基因。”夏波说。
一般而言，基因片断中包含两类区域：外显子（编码区域）和内含子（非编码区域）。外显子是转录成RNA并最终编码卵白质的DNA片断，而内含子是不编码卵白质的DNA片断。在基因商讨中，东谈主们时时会将注意力放在编码卵白质的基因序列上，因为它们径直提供合成卵白质的序列蓝图，而卵白质是细胞功能最遑急的践诺者。
但在夏波看来，尽管非编码区域的序列不径直编码卵白质，但它们占据东谈主类基因组约98.5%的区域，包含着对基因抒发和调控至关遑急的信息。“咱们对基因组感风趣，就不成能只柔顺在约1.5%的编码卵白区域。”夏波告诉《中国科学报》。
当他将眼神转向类东谈主猿TBXT基因的非编码区域时，发现了一个可能是影响东谈主类尾巴发育的强有劲的怀疑对象——名为Alu元件的短DNA插入。
Alu元件的插入被视为一种基因突变。Alu元件是所谓“升迁基因”的主要类型之一，可以在基因组中挪动。它们的行动影响着基因组的结构变化，从而导致遗传变异。这种基因在东谈主类基因组中很常见，有高出100万个拷贝数，约占东谈主类DNA总长度的10%。夏波发现的这一个具体拷贝AluY，只存在于类东谈主猿的TBXT基因里，而山公基因里却莫得。
由于这个Alu的插入发生在TBXT基因非编码区域的中间，夏波将其比方为“in the middle of nowhere（萧索之境）”。
“我猜有前东谈主也看到过这些突变，但可能认为这类非编码序列不会有什么功能，就莫得连续。关联词，当我注意到Alu的插入需要和另外一段突变成对，才能把编码卵白的一段序列去掉时，才是确实灵光一现的短暂。”夏波说。
商讨团队发现，促成尾巴缺失其实需要两个Alu元件：相对年青的“AluY”和更陈腐的“AluSx1”，类东谈主猿和猴类共有后者。AluY和AluSx1分裂位于TBXT基因第6个外显子（Exon 6）的卑劣和上游。而这两个Alu元件必须共同合作，反向黏合在一齐变成茎环结构，才能促成第6个外显子的缺失。
“这种缺失是基因的可变剪切事件，它生成了较短的TBXTΔexon6转录本，从而影响类东谈主猿尾巴的发育。短少其中任何一个Alu元件王人无法生成TBXTΔexon6转录本。”夏波解释谈。
AluY插入类东谈主猿TBXT基因。图源Nature论文
夏波还将基因的可变剪切事件生动地比作电影编著：“电影导演通过对电影镜头的编著、拼接呈现故事情节，基因本人的序列也如同电影拍摄阶段已拿获未经处理的镜头。导演可以通过编著拍摄骨子从而评释相似可是结局彻底不同的故事。基因序列的可变剪切居品的不同最终会影响基因的抒发、生物体的功能和特征。”
享受商讨，跟从风趣
这项商讨始于2019年的秋天，手脚夏波博士论文的一部分，前后履历了约两年时辰。早在2021年9月，商讨团队就依然将该商讨责任以预印本的神色公布在BioRxiv上并投稿至Nature。
论文赢得了同业评审的高度赞誉，但著述并莫得立即发表，因为他们还需要作念一些新的小鼠模子，以阐述注解基因变化具有预期的效果。
2022年，夏波因责任原因从纽约搬去了波士顿。新冠疫情的冲击和汉典交流的困难加多了团队之间的配合难度，又因为培养小鼠较为耗时，致使论文发表时辰一拖即是两年。
要知谈，科研边界竞争强烈，发表时辰也至关遑急。时时会有多个团队在合并时辰尝试处治相似的科常识题，先发表禁止可能会在学术界赢得更多的柔顺柔认同。
关联词，夏波似乎莫得这么的担忧。在他看来，预印本论文为科学交流带来了诸多平允：一方面，它允许商讨东谈主员快速共享商讨禁止，侧面也变成了一种保护机制；另一方面，它为同业提供了实时获取最新阐扬的机会。“据我所知，依然有不少课题组因为咱们的发现，延续开展了新的商讨责任。”
再回忆起这段商讨履历时，夏波坦言，这项商讨有些“无心插柳柳成荫”。
事实上，夏波从未想过一定要解开东谈主类尾巴的谜题，地谈是风趣所致，以致有些“玩”的心态。他很享受作念这项商讨的经过：“很神奇的商讨履历。对我来说，有机会解答一个大多数东谈主王人感风趣的问题，况兼大约以一种易于颐养的样式展示处治决策，这利弊常珍重的机会。”
夏波2013年本科毕业于中国农业大学。本科时间他曾在北京大学人命科学学院伊成器实验室学习责任过。2015年，夏波前去好意思国纽约大学医学院深造，分裂于2017年和2022年赢得该校生物专科的硕士及博士学位。
尽管夏波的科研生存一直以生物商讨为干线，但他本东谈主却展现出强烈的跨学科倾向。
“领先，我想要去商讨化学。但因为一些东谈主生碰到，转而学了生物。”但塌实的化学布景为夏波探索生物学提供了遑急的跨学科商讨想路。在伊成器实验室学习责任时，他就曾借用经典的化学反映斥地了一系列商讨DNA修饰的测序能力。
一齐走来，夏波涉足了许多交叉学科的商讨。他会故意给我方一些跨学科老师，包括有瞻念看不同科学边界的文件或是凝听讲座。
“我认为，作念跨学科商讨到手的关节照旧酷好驱动。尽管我很难保证对每一个边界的骨子王人感风趣，可是这种跨边界的斗争不时给我提供从不同角度想考问题的机会。有时候，新的认识即是在这个经过中碰撞出来的。”
如今，34岁的夏波依然在哈佛大学、Broad商讨所建树了我方的实验室。掀开实验室官网会发现，他的团队通常展现出强烈的跨学科特质——来自估量打算机科学、化学生物学、机械工程、生物工程、分子生物学等不同科研布景的成员活泼交流、单干合作，向包括“东谈主类丢失尾巴”这么真谛的科常识题在内的基因组学调控旨趣发起探索。
论文估量：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07095-8
科学网微信公众号2024年4月5日
